Monstropolis est une petite ville peuplée de monstres dont la principale source d’énergie provient des cris des enfants. Monstres & Cie est la plus grande usine de traitement de cris de la ville. Grâce au nombre impressionnant de portes de placards dont dispose l’usine, une équipe de monstres d’élite pénètre dans le monde des humains pour terrifier durant la nuit les enfants et récolter leurs hurlements. Le Terreur d’élite le plus réputé de Monstres & Cie s’appelle Jacques Sullivent, alias Sulli. C’est un monstre cornu de 2 m 40 de haut à la fourrure bleu-vert tachetée de violet. Une nuit, alors qu’il se trouve à « l'étage de la Terreur », il s’aperçoit qu’une porte de placard n’a pas été fermée correctement. Pour vérifier que tout est en place, il l’ouvre, permettant sans le vouloir à Bouh, une petite fille, de pénétrer dans son monde.

Mexique, 1913. Un pilleur de diligences, Juan Miranda, fait chanter un spécialiste en explosifs, John Mallory, pour qu'ils s'associent afin de dévaliser la banque centrale de Mesa Verde. Tous deux se trouvent plongés en plein cœur de la tourmente de la révolution mexicaine.