Brooklyn, dans les années 50. Depuis l'enfance, le jeune Henry Hill rêve de devenir gangster. À 16 ans, il se met en selle auprès de Paul Cicero, un caïd local, et commet ses premiers délits. Arrêté et interrogé, il refuse de parler et gagne ainsi le respect du milieu. À sa sortie de prison, il fait la connaissance de James Conway et de Tommy DeVito, deux truands d'une extrême violence, et se lance avec eux dans des trafics de grande envergure. Karen, une jeune bourgeoise qu'il courtise et finit par épouser, ne devine sa profession qu'après être passée devant l'officier d'état-civil. Grisé par le succès, Henry multiplie les coups les plus audacieux…

À New York, à la fin de la prohibition, Noodles se réfugie dans une fumerie d'opium après un coup qui a mal tourné. Plus de trente ans plus tard, il est de retour en ville et se remémore son passé de gangster : de sa jeunesse de voyou dans les années 20, marquée par sa rencontre avec son ami Max et leurs nombreux trafics dans le ghetto juif de la ville, jusqu'à la période de prohibition où leur bande, liée par une profonde amitié, s'enrichit et marque son ascension dans la pègre grâce au commerce illégal d'alcool. Noodles se rappelle aussi de sa relation amoureuse échouée avec Deborah durant toute sa vie.