Le docteur Gregory House est un brillant médecin à tendance misanthrope, qui dirige une équipe d'internistes au sein de l'hôpital fictif de Princeton-Plainsboro dans le New Jersey. House est un personnage arrogant, cynique, anticonformiste et asocial. Il souffre d'une claudication provenant d'une douleur chronique à la jambe droite due à un infarctus du muscle de la cuisse. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin, un analgésique opiacé, pour soulager sa douleur.

Todd Anderson est un garçon plutôt timide. Désormais élève de la prestigieuse académie Welton, réputée pour être l'une des plus fermées et austères des États-Unis, tout le monde attend de lui qu'il suive les traces de son frère, qui avait fait à Welton de brillantes études. C'est là qu'il va faire la rencontre de M. Keating, un professeur de lettres anglaises qui, c'est le moins que l'on puisse dire, sort des sentiers battus. Jour après jour, M. Keating encourage ses élèves à penser par eux-mêmes et à refuser l'ordre établi. Cette rencontre va bouleverser la vie du jeune Todd, mais aussi celle de ses amis.