Dans un futur proche, les mutants et les humains ont été décimés par les Sentinelles, des robots biologiques capables de copier les pouvoirs des mutants. Seuls quelques mutants, dont Kitty Pride, Iceman, Storm et Bishop, résistent encore. Le Professeur X et Magneto décident d’envoyer Logan dans le passé afin d’empêcher le meurtre de Bolivar Trask, un scientifique américain responsable du programme d’armement dont la mort déclenchera le programme des Sentinelles. Wolverine arrive donc en 1973 afin de convaincre Charles Xavier et Erik Lehnsherr de stopper Mystique dans sa mission, une tâche qu’ils devront accomplir avec l’aide de Beast et de Quicksilver.

Toujours considérés comme des monstres par une société qui les rejette, les mutants sont une nouvelle fois au centre des débats alors qu'un crime effroyable commis par l'un d'eux relance la polémique autour de l'Acte d'Enregistrement des Mutants et le mouvement anti-mutants, dirigé par l'ancien militaire William Stryker. Quand ce dernier lance une attaque contre l'école de mutants du Professeur Charles Xavier, les X-Men se préparent à une guerre sans merci pour leur survie, aidés de Magnéto, récemment évadé de sa cellule de plastique. Parallèlement, Wolverine enquête sur son mystérieux passé, auquel Stryker, dont on dit qu'il a mené de nombreuses expériences sur les mutants, ne serait pas étranger…