Pendant la guerre de Sécession, Tuco et Joe se lancent à la recherche d'un coffre contenant 200 000 dollars en pièces d'or volés à l'armée sudiste. Ayant des indices complémentaires sur la cache, chacun a besoin de l'autre. Mais un troisième homme entre dans la course : Sentenza, un tueur qui ne recule devant rien pour parvenir à ses fins.

Alors que les constructeurs de chemins de fer traversent sans relâche le désert de l'Arizona en direction de la mer, Jill arrive dans la petite ville de Flagstone avec l'intention de commencer une nouvelle vie.

Mexique, 1913. Un pilleur de diligences, Juan Miranda, fait chanter un spécialiste en explosifs, John Mallory, pour qu'ils s'associent afin de dévaliser la banque centrale de Mesa Verde. Tous deux se trouvent plongés en plein cœur de la tourmente de la révolution mexicaine.

À New York, à la fin de la prohibition, Noodles se réfugie dans une fumerie d'opium après un coup qui a mal tourné. Plus de trente ans plus tard, il est de retour en ville et se remémore son passé de gangster : de sa jeunesse de voyou dans les années 20, marquée par sa rencontre avec son ami Max et leurs nombreux trafics dans le ghetto juif de la ville, jusqu'à la période de prohibition où leur bande, liée par une profonde amitié, s'enrichit et marque son ascension dans la pègre grâce au commerce illégal d'alcool. Noodles se rappelle aussi de sa relation amoureuse échouée avec Deborah durant toute sa vie.