Jacob Singer est un blessé de la guerre du Vietnam rapatrié aux États-Unis. Depuis son retour au pays, il est obsédé par les images de cette guerre qui hantent son esprit. Il se sent pourchassé par des démons sans visages et sent autour de lui des forces hostiles qui cherchent à le tuer.

À New York, à la fin de la prohibition, Noodles se réfugie dans une fumerie d'opium après un coup qui a mal tourné. Plus de trente ans plus tard, il est de retour en ville et se remémore son passé de gangster : de sa jeunesse de voyou dans les années 20, marquée par sa rencontre avec son ami Max et leurs nombreux trafics dans le ghetto juif de la ville, jusqu'à la période de prohibition où leur bande, liée par une profonde amitié, s'enrichit et marque son ascension dans la pègre grâce au commerce illégal d'alcool. Noodles se rappelle aussi de sa relation amoureuse échouée avec Deborah durant toute sa vie.

Léon est un tueur professionnel redoutable et insaisissable. Il vit seul à New York avec sa plante verte et ses habitudes jusqu'au jour où une petite Mathilda de douze ans sonne à sa porte et fait irruption dans sa vie.