Le docteur Gregory House est un brillant médecin à tendance misanthrope, qui dirige une équipe d'internistes au sein de l'hôpital fictif de Princeton-Plainsboro dans le New Jersey. House est un personnage arrogant, cynique, anticonformiste et asocial. Il souffre d'une claudication provenant d'une douleur chronique à la jambe droite due à un infarctus du muscle de la cuisse. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin, un analgésique opiacé, pour soulager sa douleur.

New York - Ses amis et relations ont organisé chez Rob une fête en l'honneur de son départ pour le Japon. Parmi eux, Hud, vidéaste d'un soir, chargé d'immortaliser l'événement. Soudain une violente secousse ébranle l'immeuble. Les invités se précipitent dans la rue où une foule inquiète s'est rassemblée en quelques instants. Une ombre immense se profile dans le ciel, un grondement sourd se fait entendre... et la tête de la Statue de la Liberté s'effondre brutalement sur la chaussée. L'attaque du siècle vient de commencer...