Dans une ville américaine tranquille et puritaine des années soixante-dix, Cecilia Lisbon, 13 ans, tente de se suicider. Elle a 4 sœurs, de jolies adolescentes. Cet incident éclaire d'un jour nouveau le mode de vie de toute la famille. L'histoire, relatée par l’intermédiaire de la vision des garçons du voisinage, obsédés par ces sœurs mystérieuses, dépeint avec cynisme la vie adolescente. Petit a petit, la famille se referme et les filles reçoivent rapidement l'interdiction de sortir. Alors que la situation s'enlise, les garçons envisagent de secourir les filles.

À New York, à la fin de la prohibition, Noodles se réfugie dans une fumerie d'opium après un coup qui a mal tourné. Plus de trente ans plus tard, il est de retour en ville et se remémore son passé de gangster : de sa jeunesse de voyou dans les années 20, marquée par sa rencontre avec son ami Max et leurs nombreux trafics dans le ghetto juif de la ville, jusqu'à la période de prohibition où leur bande, liée par une profonde amitié, s'enrichit et marque son ascension dans la pègre grâce au commerce illégal d'alcool. Noodles se rappelle aussi de sa relation amoureuse échouée avec Deborah durant toute sa vie.