Une dizaine d'années s'est écoulée depuis les précédents évènements survenus sur Pandora. Jake Sully et Neytiri sont devenus parents. Leur vie idyllique, proche de la nature, est menacée lorsque la « Ressources Développement Administration », dangereuse organisation non-gouvernementale, est de retour sur Pandora. Contraints de quitter leur habitat naturel, Jake et sa famille se rendent sur les récifs, où ils pensent trouver asile. Mais ils tombent sur un clan, les Metkayina, aux mœurs différentes des leurs.

Une nation de plus en plus nombreuse de singes évolués, dirigée par César, est menacée par un groupe d’humains qui a survécu au virus dévastateur qui s'est répandu 10 ans plus tôt. Ils parviennent à une trêve fragile, mais de courte durée : les deux camps sont sur le point de se livrer une guerre qui décidera de l’espèce dominante sur Terre.

Dans un laboratoire, des scientifiques expérimentent un traitement sur des singes pour vaincre la maladie d’Alzheimer. Mais leurs essais ont des effets secondaires inattendus : ils découvrent que la substance utilisée permet d’augmenter radicalement l’activité cérébrale de leurs sujets. César, est alors le premier jeune chimpanzé faisant preuve d’une intelligence remarquable. Mais trahi par les humains qui l’entourent et en qui il avait confiance, il va mener le soulèvement de toute son espèce contre l’Homme dans un combat spectaculaire.