Dans un monde parsemé d'horribles démons se délectant des âmes de leurs innocentes victimes, l'université Shibusen forme des chasseurs de démons, les Meisters. Chaque Meister se voit confier une arme qui a la capacité de prendre forme humaine ; on appelle ces armes des Soul Eaters, car elles se repaissent littéralement des âmes des démons (œufs de Kishin) qu'elles tuent. Une fois qu'un Soul Eater a mangé quatre-vingt-dix-neuf œufs de Kishin, il doit avaler une âme de sorcière afin de prétendre au titre de Death Scythe (« faux de la mort »)… C'est le but que poursuivent la jeune Maka (fille modèle d'une Meister et de son Soul Eater) et sa grande faux Soul, aux apparences de gamin rebelle et dont le but dans la vie est d'être le plus « cool » possible… Ce duo improbable sera bientôt rejoint par d'autres : Blackstar, le ninja égocentrique armé de la pulpeuse Tsubaki (une double-faucille reliée par une longue chaîne), et Death the Kid, le fils du fondateur de l'université Shibusen qui manie les sœurs Thompson lorsque celles-ci prennent la forme de revolvers.

Hotori Arashiyama est une fille maladroite adorant les mystères et sachant s'attirer des ennuis. Elle travaille à temps partiel dans un café-maid situé dans un quartier commerçant. Néanmoins, mis à part Sanada, admirateur secret et camarade de classe d'Arashiyama, le café a du mal à attirer les clients . Un jour, Tatsuno, une amie d’Arashiyama, est invitée au café et décide d’y travailler au vu de la situation déplorable, mais aussi à cause des sentiments qu’elle éprouve pour Sanada.