Mai-HiME nous raconte l'histoire de Mai Tokiha, une jeune fille de quinze ans (née un 22 juillet) se voyant conviée à la prestigieuse académie Fūka. Titulaire d’une bourse d’étude accordée dans de mystérieuses circonstances, Mai se retrouve emportée malgré elle dans une lutte dont elle ignorait jusqu’alors l'existence et la finalité.

Aidée, et parfois trahie par ses nouvelles amies, troublée par certains et toujours inquiète pour la santé fragile de son jeune frère Takumi, la jeune héroïne réalise progressivement que sa présence au sein de la communauté des HiME n’est pas le jeu du hasard.

En effet, Mai se révèle être une HiME (Highly-advanced Materializing Equipment), c'est-à-dire une personne capable de matérialiser des objets qui n'existent préalablement pas. De ce fait, Mai est capable de créer des rayons et des boules de feu à la portée destructrice. Elle peut également invoquer son enfant (Child dans la version originale) Kagutsuchi, qui met généralement un terme au combat.

Durant l'épisode 25, Natsuki Kuga dit à ce propos : « Child. Un être anormal né de l’affection que l’on porte à celui qu’on aime. Plus l’affection est forte, plus le Child l’est aussi. »

Il existe douze autres HiME qui, au fil des épisodes, révèlent à leur tour leurs capacités.

Ère cosmique 70. La tragédie de la St-Valentin sanglante transforme les tensions qui existent entre la Terre et les PLANT en une guerre totale. Alors que tous prévoyaient une victoire de l’Alliance Terrienne, numériquement supérieure, les faits allaient démontrer le contraire. Onze mois ont passé depuis que le conflit s’est enlisé dans le statu quo. Kira, un jeune Coordinateur, vit et étudie avec ses amis Naturels sur Héliopolis. Leur quotidien sera chamboulé lorsque ZAFT attaquera la colonie censée être neutre…

Oyamada Kouta est un garçon très banal qui se rend à son nouveau lycée pour son premier jour quand tout à coup il se fait aborder par Chizuru Minamoto qui est la plus belle fille de l'école. Elle lui demande de sortir avec, Kouta se demande pourquoi lui, qui est elle réellement et pourquoi elle se fait passer pour une lycéenne...