En 1946, à la suite de la Seconde Guerre mondiale, la paix n’a pas aidé Peggy Carter qui se retrouve marginalisée après que les hommes sont rentrés du combat. Alors qu’elle travaille pour le SSR (Strategic Scientific Reserve), Peggy doit trouver un équilibre entre un poste administratif et des missions secrètes qu’elle effectue pour Howard Stark, tout en tentant de vivre sa vie de femme célibataire dans l’Amérique des années 1940, après avoir perdu l’homme de sa vie, Steve Rogers alias Captain America.

1941, la Seconde Guerre Mondiale fait rage. Après avoir tenté vainement de s'engager dans l'armée pour se battre aux côtés des Alliés, Steve Rogers, frêle et timide, se porte volontaire pour participer à un programme expérimental qui va le transformer en un Super Soldat connu sous le nom de Captain America. Sous le commandement du colonel Chester Phillips, il s'apprête à affronter HYDRA, l'organisation scientifique secrète des nazis dirigée par le redoutable Crâne Rouge, aux côtés de Bucky Barnes et Peggy Carter...

Ethan Hunt se rend à Londres avec son équipe dans l'espoir de remonter la piste du mystérieux Gabriel, qu'il a affronté deux mois auparavant à bord de l'Orient-Express et qui détient la clé contrôlant l’intelligence artificielle toute puissante surnommée l'Entité. Adulée par les uns, redoutée par les autres, l’Entité se distingue par sa capacité à prédire toutes les éventualités possibles. Elle connaît parfaitement les forces et faiblesses d’Ethan et de son équipe. Gabriel compte l'utiliser pour mettre en œuvre son plan ultime : annihiler Ethan et son équipe, s’emparer de tous les systèmes de défense planétaires et déclencher la Troisième Guerre mondiale.

En 1979, une jeune femme découvre la double vie de sa mère, recrutée en 1939 par les services secrets britanniques pour devenir espionne. Depuis l'échec d'une importante mission, celle-ci avait été obligée de disparaître. Trente ans plus tard, elle refait surface et embarque sa fille dans une folle aventure sur les traces de son ancien amant et mentor.