Il y a 800 ans, l’humanité était sur le point de disparaître, menacée par de terribles démons. Mais des divinités appelées les Idaten sont apparues et ont vaincu ces créatures après une lutte acharnée. Aujourd’hui, cette bataille est si loin qu’on l'évoque comme un mythe ou une légende. La nouvelle génération d’Idaten n’a jamais eu à se battre et profite d’une vie tranquille. Mais les démons viennent de se réveiller...

Mai-HiME nous raconte l'histoire de Mai Tokiha, une jeune fille de quinze ans (née un 22 juillet) se voyant conviée à la prestigieuse académie Fūka. Titulaire d’une bourse d’étude accordée dans de mystérieuses circonstances, Mai se retrouve emportée malgré elle dans une lutte dont elle ignorait jusqu’alors l'existence et la finalité.

Aidée, et parfois trahie par ses nouvelles amies, troublée par certains et toujours inquiète pour la santé fragile de son jeune frère Takumi, la jeune héroïne réalise progressivement que sa présence au sein de la communauté des HiME n’est pas le jeu du hasard.

En effet, Mai se révèle être une HiME (Highly-advanced Materializing Equipment), c'est-à-dire une personne capable de matérialiser des objets qui n'existent préalablement pas. De ce fait, Mai est capable de créer des rayons et des boules de feu à la portée destructrice. Elle peut également invoquer son enfant (Child dans la version originale) Kagutsuchi, qui met généralement un terme au combat.

Durant l'épisode 25, Natsuki Kuga dit à ce propos : « Child. Un être anormal né de l’affection que l’on porte à celui qu’on aime. Plus l’affection est forte, plus le Child l’est aussi. »

Il existe douze autres HiME qui, au fil des épisodes, révèlent à leur tour leurs capacités.

La Global Guardian Force (GGF), créée en 1966 pour faire face à la vague mondiale d’attaques de kaiju, voit la situation s’aggraver alors que le réchauffement climatique intensifie les catastrophes. Lors d’une opération de nettoyage qui tourne mal, une unité des forces spéciales dirigée par Gento Hiruma se retrouve en grande difficulté, jusqu’à l’apparition d’un Ultraman. Gento est ensuite nommé à la tête du SKaRD (Special Kaiju Reaction Detachment), une unité secrète nouvellement formée qui utilise le robot Earth Garon pour combattre les kaiju. Il découvre également qu’il est devenu l’hôte d’Ultraman Blazar. À la tête du SKaRD, Gento affronte les kaiju tout en cherchant à comprendre la signification des visions qu’il reçoit d’une autre galaxie.

Ère cosmique 70. La tragédie de la St-Valentin sanglante transforme les tensions qui existent entre la Terre et les PLANT en une guerre totale. Alors que tous prévoyaient une victoire de l’Alliance Terrienne, numériquement supérieure, les faits allaient démontrer le contraire. Onze mois ont passé depuis que le conflit s’est enlisé dans le statu quo. Kira, un jeune Coordinateur, vit et étudie avec ses amis Naturels sur Héliopolis. Leur quotidien sera chamboulé lorsque ZAFT attaquera la colonie censée être neutre…

Années 1910, Kodô Iwamoto est élève au collège Seihô, un établissement sous tutelle de l'armée. Sur ordre de sa hiérarchie, il se rend aux quatre coins du Japon pour enquêter sur des phénomènes surnaturels. Dans un village où tombe une étrange « neige noire », il fait la connaissance de Shizuma, un adolescent aux aptitudes mystérieuses. Le jeune homme considère ses dons comme une malédiction et ignore leur véritable potentiel, mais Iwamoto lui révèle alors qu'ils partagent tous deux un lien particulier, avant de lui remettre une lettre de recommandation pour le collège Seihô.

Nagase Junichi vit avec sa soeur Minato dans une maison laissée vide par des parents trop occupés par leur métier d'aventuriers. Peut être par atavisme, il s'est forgé une terrible réputation auprès des élèves des autres écoles au point d'etre surnommé "Genokiller". Aussi, lorsqu'il vole au secours de la charmante Katagiri Yuuhi, ses adversaires déguerpissent sans combattre.

Cette dernière, immédiatement tombée sous le charme de notre bad boy, est la nouvelle élève transférée dans l'école que fréquente Junichi. En effet désireuse de rencontrer son futur mari désigné par son père, elle s'est inscrite dans cette école. Ironie du sort, elle se retrouve dans la classe de notre héros. Suite à quelques quiproquos, les deux jeunes gens vont se retrouver fiancés! Pour le meilleur ou pour le pire ?