Dans un monde parsemé d'horribles démons se délectant des âmes de leurs innocentes victimes, l'université Shibusen forme des chasseurs de démons, les Meisters. Chaque Meister se voit confier une arme qui a la capacité de prendre forme humaine ; on appelle ces armes des Soul Eaters, car elles se repaissent littéralement des âmes des démons (œufs de Kishin) qu'elles tuent. Une fois qu'un Soul Eater a mangé quatre-vingt-dix-neuf œufs de Kishin, il doit avaler une âme de sorcière afin de prétendre au titre de Death Scythe (« faux de la mort »)… C'est le but que poursuivent la jeune Maka (fille modèle d'une Meister et de son Soul Eater) et sa grande faux Soul, aux apparences de gamin rebelle et dont le but dans la vie est d'être le plus « cool » possible… Ce duo improbable sera bientôt rejoint par d'autres : Blackstar, le ninja égocentrique armé de la pulpeuse Tsubaki (une double-faucille reliée par une longue chaîne), et Death the Kid, le fils du fondateur de l'université Shibusen qui manie les sœurs Thompson lorsque celles-ci prennent la forme de revolvers.

Se réveillant dans l’au-delà sans le moindre souvenir de sa vie antérieure, un adolescent rencontre un groupe de lycéens qui luttent contre un système qui semble vouloir les faire disparaître. Persuadés que la réincarnation efface leur existence, leur opposition se cristallise autour de l’« Ange », une élève représentant l’ordre établi. Tandis que le jeune garçon tente de comprendre les règles de ce monde, il se retrouve progressivement confronté aux blessures que ses nouveaux camarades essaient de dissimuler.