Toujours considérés comme des monstres par une société qui les rejette, les mutants sont une nouvelle fois au centre des débats alors qu'un crime effroyable commis par l'un d'eux relance la polémique autour de l'Acte d'Enregistrement des Mutants et le mouvement anti-mutants, dirigé par l'ancien militaire William Stryker. Quand ce dernier lance une attaque contre l'école de mutants du Professeur Charles Xavier, les X-Men se préparent à une guerre sans merci pour leur survie, aidés de Magnéto, récemment évadé de sa cellule de plastique. Parallèlement, Wolverine enquête sur son mystérieux passé, auquel Stryker, dont on dit qu'il a mené de nombreuses expériences sur les mutants, ne serait pas étranger…

Une guerre sans merci oppose depuis des temps immémoriaux deux races de robots extraterrestres : les Autobots et les cruels Decepticons. Son enjeu : la maîtrise de l'univers…
Dans les premières années du 21ème siècle, le conflit s'étend à la Terre, et le jeune Sam Witwicky devient, à son insu, l'ultime espoir de l'humanité. Semblable à des milliers d'adolescents, Sam n'a connu que les soucis de son âge : le lycée, les amis, les voitures, les filles…
Entraîné avec sa nouvelle copine, Mikaela, au cœur d'un mortel affrontement, il ne tardera pas à comprendre le sens de la devise de la famille Witwicky : "Sans sacrifice, point de victoire !"

Si Sam a fait ce qu'il a pu pour tirer un trait sur le conflit qui a eu lieu à Mission City et revenir à ses préoccupations quotidiennes, la guerre entre les Autobots et les Decepticons, tout en étant classée secret défense, a entraîné plusieurs changements. Le secteur 7 a ainsi été dissout et son plus fidèle soldat, l'agent Simmons, a été révoqué sans ménagement. Résultat : une nouvelle agence, NEST, a été mise en place...

1944, dans un camp de concentration. Séparé par la force de ses parents, le jeune Erik Magnus Lehnsherr se découvre d'étranges pouvoirs sous le coup de la colère : il peut contrôler les métaux. C'est un mutant. Soixante ans plus tard, l'existence des mutants est reconnue mais provoque toujours un vif émoi au sein de la population. Puissant télépathe, le professeur Charles Xavier dirige une école destinée à recueillir ces êtres différents, souvent rejetés par les humains, et accueille un nouveau venu solitaire au passé mystérieux : Logan, alias Wolverine. En compagnie de Cyclope, Tornade et Jean Grey, les deux hommes forment les X-Men et vont affronter les sombres mutants ralliés à la cause de Erik Lehnsherr / Magnéto, en guerre contre l'humanité.