Riley, adolescente depuis peu, au moment où le Quartier Cérébral doit être démoli pour faire place à un événement totalement inattendu : de nouvelles Émotions ! Joie, Tristesse, Colère, Peur et Dégoût, qui ont longtemps su contrôler les choses avec succès, ne savent pas comment réagir à l'arrivée d'Anxiété. Et il semblerait qu'elle ne soit pas seule. Elle est venue accompagnée d'Embarras, Envie et Ennui.

Riley est déracinée du Mid-Ouest quand son père est muté à San Francisco. Comme tous, Riley est guidée par ses Émotions : Joie, Peur, Colère, Dégoût et Tristesse. Les Émotions vivent au Quartier Cérébral, où elles la conseillent au quotidien. Alors que Riley et ses Émotions se bagarrent, c’est la crise au Quartier Cérébral. Joie, l'Émotion principale de Riley, essaie de rester positive alors que les autres Émotions essaient de s'adapter à la nouvelle vie de Riley.