Trois ans après avoir arrêté le docteur Hannibal Lecter, Will Graham vit paisiblement avec sa femme et son fils en Floride. Les blessures physiques que lui a infligées ce dangereux criminel ont disparu, mais il garde encore quelques séquelles psychologiques de sa rencontre avec lui. Cette mauvaise expérience l’a amené à se retirer du FBI. Un jour, son ancien patron vient lui rendre visite. Il a besoin de son aide pour traquer un tueur en série connu sous le nom de «la petite souris». Ce dernier a déjà massacré deux familles durant des nuits de pleine lune. Le FBI ne dispose que de quelques jours avant qu’il ne frappe à nouveau. Will ne se sent pas prêt à reprendre du service, mais a‐t‐il réellement le choix ? Afin de comprendre les motivations de ce tueur, il se voit contraint de demander l’aide du docteur Lecter, qui se trouve au centre de détention psychiatrique de Baltimore.

Un psychopathe connu sous le nom de Buffalo Bill sème la terreur dans le Middle West en kidnappant et en assassinant de jeunes femmes. Clarice Starling, une jeune stagiaire du FBI, est chargée d’interroger l’ex‐psychiatre Hannibal Lecter. Psychopathe redoutablement intelligent et porté sur le cannibalisme, Lecter est capable de lui fournir des informations concernant Buffalo Bill ainsi que son portrait psychologique. Mais il n’accepte de l’aider qu’en échange d’informations sur la vie privée de la jeune femme. Entre eux s’établit un lien de fascination et de répulsion.